Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав глимепирид микронизированный2 мг   метформина гидрохлорид500 мг   Вспомогательные вещества:лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат.   Состав пленочной оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (E171), воск карнаубский. Фармакологическое действие Глимепирид — вещество, обладающее гипогликемизирующей активностью при пероральном применении, производное сульфонилмочевины. Применяется при сахарном диабете II типа.   Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, повышает чувствительность бета-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.   Высвобождение инсулина   Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране бета-клетки, это приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетки входит большое количество кальция, что в свою очередь стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.   Глимепирид с высокой степенью сродства присоединяется к белку на мембране ?-клетки, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.   Внепанкреатическая активность   Внепанкреатическое действие заключается в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью. Транспорт глюкозы из крови к периферическим мышечной и жировой тканям происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы к этим тканям является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.   Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил–фосфатидилинозитолу, с этим связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого вещества.   Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, повышая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.   Метформин   Метформин является бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме крови после приема пищи. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и не приводит к развитию гипогликемии.   Метформин обладает 3 механизмами действия:•уменьшает выработку глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;•в мышечной ткани повышает чувствительность к инсулину, улучшает периферический захват и утилизацию глюкозы;•тормозит абсорбцию глюкозы в кишечнике.   Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.   Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).   Независимо от уровня глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это было установлено при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает общий уровень ХС, ЛПНП и ТГ. Фармакокинетика Абсорбция   Глимепирид обладает полной биодоступностью при пероральном приеме. Прием пищи существенным образом не влияет на абсорбцию, только незначительно снижается ее скорость. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл при многократном приеме в суточной дозе 4 мг). Между дозой препарата, максимальной концентрацией в плазме крови и AUC существует линейная зависимость.   Распределение   У глимепирида очень малый объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина. Глимепирид имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (>99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).   У животных глимепирид экскретируется в молоко, может проникать через плаценту. Проникновение через ГЭБ незначительное.   Биотрансформация и элиминация   Средний T?, который зависит от концентрации в плазме крови при условии многократного приема препарата, составляет 5–8 ч. После приема препарата в высоких дозах отмечали удлинение T?.   После однократной дозы меченного радиоактивной меткой глимепирида 58% препарата выводится с мочой и 35% — с калом. В неизмененном виде вещество в моче не определяется. С мочой и калом выводятся 2 метаболита, образующиеся вследствие метаболизма в печени с участием фермента CYP 2C9: гидрокси- и карбоксипроизводное. После перорального приема глимепирида терминальные T? этих метаболитов составляли 3–6 и 5–6 ч соответственно.   Сравнение показало отсутствие существенных отличий в фармакокинетике после приема однократной и многократной доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной аккумуляции не выявлено.   Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилых (старше 65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина отмечена тенденция к увеличению клиренса и снижению средних плазменных концентраций глимепирида, причиной чего является более быстрая его элиминация вследствие ухудшения связывания с белками плазмы крови. Выведение двух метаболитов почками снижалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов нет.   У 5 пациентов без сахарного диабета, но после оперативного вмешательства на желчном протоке фармакокинетика была подобна таковой у здоровых лиц.   Метформин   Абсорбция   После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (tmax) составляет 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина при применении в дозе 500 мг перорально для здоровых добровольцев составляет около 50–60%. После перорального применения неабсорбированная фракция в кале составляла 20–30%.   Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемой и неполной. Есть предположения, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схеме применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24–48 ч и составляет не более 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C Побочные действия Глимепирид   Исходя из опыта применения препарата Амарил М и данных о других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения следующих побочных действий препарата:   Гипогликемия: поскольку препарат снижает уровень глюкозы в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может продолжаться длительное время. Возможными симптомами гипогликемии являются: головная боль, сильное ощущение голода (волчий аппетит), тошнота, рвота, апатия, сонливость, нарушение сна, ощущение тревоги, агрессивность, нарушение концентрации внимания, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушения чувствительности, головокружение, беспомощность, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут отмечать признаки адренергической контррегуляции: обильное потоотделение, липкость кожных покровов, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, приступ стенокардии и аритмии сердца. Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Все указанные симптомы почти всегда исчезают после нормализации гликемического состояния.   Нарушения со стороны органа зрения: во время лечения (особенно в начале) могут выявлять транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови.   Нарушения со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, рвота, Особенности продажи рецептурные Особые условия молочнокислый ацидоз — очень редкое, но довольно серьезное метаболическое осложнение, которое развивается вследствие кумуляции метформина во время лечения препаратом. При возникновении этого состояния почти 50% случаев заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет. Его развитие всегда сопровождается значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для молочнокислого ацидоза характерно повышение уровня лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса, увеличение анионного интервала и увеличение соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, превышает 5 мкг/мл.   Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет с приблизительно 0,015 количеством летальных исходов/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.   Риск возникновения молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести дисфункции почек и возраста больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у пациентов, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функцией почек и применения минимальных эффективных доз метформина.   Кроме этого, при возникновении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, прием это лекарственного средства следует прекратить.   В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациентов следует предостерегать от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения данным препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, применение препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгенконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.   Довольно часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифеский абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе могут отмечать гипотермию, артериальную гипотензию и резистентную брадиаритмию. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому необходимо проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о возникновении Показания в виде дополнения к диете и повышенной физической активности больным с сахарным диабетом ІІ типа:•в случае, когда монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает надлежащий уровень гликемического контроля;•замена комбинированной терапии глимепиридом и метформином. Противопоказания сахарный диабет І типа (например сахарный диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая прекома и кома, острый или хронический метаболический ацидоз.   Повышенная чувствительность к компонентам препарата, сульфонилмочевине, сульфаниламидам или бигуанидам.   Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени или пациенты, которые находятся на гемодиализе (в настоящее время нет опыта применения препарата). В случае тяжелых нарушений функции печени и почек для достижения надлежащего контроля уровня глюкозы в крови пациента необходимо перевести на инсулин.   Период беременности и кормления грудью Лекарственное взаимодействие Глимепирид   Если больной, который принимает Амарил М, одновременно получает другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и снижению гипогликемизирующего действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Амарил М и других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения следующих взаимодействий препарата Амарил М с другими лекарственными средствами.   Глимепирид метаболизируется под действием фермента CYP 2C9. Известно, что на его метаболизм влияет одновременное применение индукторов (рифампицин) или ингибиторов (флуконазол) CYP 2C9.   Лекарственные средства, усиливающие гипогликемический эффект   Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, которые являются производными кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин Дозировкадозу противодиабетического препарата устанавливают индивидуально в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Как правило, лечение рекомендуют начинать с минимальной эффективной дозы и повышают дозу препарата в зависимости от уровня глюкозы в крови больного. Препарат применяют исключительно у взрослых. Препарат принимают 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи. В случае перехода от комбинированного приема глимепирида и метформина, Амарил М назначают с учетом доз которые уже принимает больной