Лекарственная форма Светло-зеленые продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Таблетки с обеих сторон имеют поперечные риски. На одной стороне выгравировано два знака " А".   Состав В одной таблетке содержится:   Активное вещество: верапамила гидрохлорид 240 мг.   Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 78,8 мг, натрия алгинат - 320,0 мг, повидон-КЗО - 48,0 мг, магния стеарат - 3,2 мг, вода - 30,0 мг.   Пленочное покрытие: гипромеллоза-2910 - 4,90 мг, макрогол-400 - 1,26 мг, макрогол-6000 - 0,84 мг, тальк - 8,40 мг, титана диоксид - 6,16 мг, лак алюминиевый: краситель хинолиновый желтый (Е 104) + краситель индиго кармин (Е 132) - 0,14 мг, воск горный гликолиевый - 0,30 мг.   Фармакодинамика Верапамил блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и возможно ионов натрия) через "медленные" каналы в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Антиаритмическое действие верапамила, вероятно, связано с его воздействием на "медленные" каналы в клетках проводящей системы сердца. Электрическая активность синоатриального (SA) и атриовентрикулярного (AV) узлов в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по "медленным" каналам. Ингибируя это поступление кальция, верапамил замедляет атриовентрикулярное (AV) проведение и увеличивает эффективный рефрактерный период в AV узле пропорционально частоте сердечных сокращений (ЧСС). Этот эффект приводит к снижению частоты сокращений желудочков у пациентов с мерцательной аритмией и/или трепетанием предсердий. Прекращая повторный вход возбуждения в AV узле, верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).   Верапамил не оказывает влияния на проведение по дополнительным проводящим путям, не влияет на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в измененных волокнах предсердий.   Верапамил не вызывает спазма периферических артерий и не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови. Снижает постнагрузку и сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки, сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт. ст., фракция выброса левого желудочка менее 35 %) может наблюдаться острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности.   Фармакокинетика Верапамила гидрохлорид представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера.   Норверапамил является одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче. Фармакологическая активность норверапамила составляет 10-20 % от фармакологической активности верапамила, а доля норверапамила составляет 6 % от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови сходные. Равновесная концентрация при длительном применении один раз в сутки достигается через 3-4 дня.   Всасывание   Более 90 % верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике после приема внутрь. Средняя системная биодоступность после однократного приема верапамила внутрь составляет 33 %, что обусловлено выраженным эффектом "первичного прохождения" через печень. Биодоступность верапамила при повторном применении увеличивается приблизительно в 2 раза. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) верапамила в плазме крови составляет 4-5 часов. Максимальная концентрация норверапамила в плазме крови достигается примерно через 5 часов после приема верапамила. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность верапамила.   Распределение   Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения (Vd у здоровых добровольцев составляет 1,8-6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови - около 90 %.   Метаболизм   Верапамил подвергается интенсивному метаболизму. Метаболические исследования in vitro показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев после приема внутрь верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени, при этом обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых - в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы N и О-деалкилированных производных верапамила. Среди метаболитов только норверапамил обладает фармакологическим действием (около 20 % по сравнению с исходным соединением), что было выявлено в ходе исследования на собаках.   Выведение   Период полувыведения (T1/2) после приема верапамила внутрь составляет 3-7 часов. В течение 24 часов около 50 % дозы верапамила выводится почками, в течение пяти дней - 70 %. До 6 % дозы верапамила выводится через кишечник. Примерно 3 - 4 % верапамила выводится почками в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно совпадает с печеночным кровотоком, т.е. около 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7 - 1,3 л/ч/кг).   Особые группы пациентов   Пожилые пациенты   Возраст может оказать влияние на фармакокинетические параметры верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. T1/2 может быть увеличен у пожилых пациентов. Взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом не было выявлено.   Нарушение функции почек   Нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетические параметры верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил практически не выводятся при гемодиализе.   Нарушение функции печени   У пациентов с нарушением функции печени T1/2 удлиняется из-за более низкого перорального клиренса верапамила и большего Vd.   Побочные действия Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении препарата Изоптип® СР 240, представлены ниже по системам органов и частоте их возникновения в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1 /10000); частота неизвестна (невозможно определить на основании доступных данных). Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, запор, боль в животе, брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД, "приливы" крови к коже лица, периферические отеки и повышенная утомляемость.   Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна: гиперчувствительность.   Нарушения со стороны обмена веществ и питания:частота неизвестна: гиперкалиемия.   Нарушения психики:редко: сонливость.   Нарушения со стороны нервной системы:часто: головокружение, головная боль; редко: парестезия, тремор; частота неизвестна: экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез)1,судорожные припадки.   Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:редко: шум в ушах; частота неизвестна: вертиго.   Нарушения со стороны сердца:часто: брадикардия; нечасто: ощущение сердцебиения, тахикардия; частота неизвестна: AV-блокада I, II, III степени; сердечная недостаточность, остановка деятельности синусового узла ("синус-арест"), синусовая брадикардия, асистолия.   Нарушения со стороны сосудов:часто: "приливы" крови к коже лица. выраженное снижение АД.   Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна: бронхоспазм, одышка.   Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта:часто: запор, тошнота; нечасто: боль в животе; редко: рвота; частота неизвестна: дискомфорт в животе, гиперплазия десен, кишечная непроходимость.   Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко: гипергидроз; частота неизвестна: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, алопеция, зуд, кожный зуд, пурпура, макулопапулезная сыпь, крапивница.   Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна:артралгия, мышечная слабость, миалгия.   Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей:частота неизвестна: почечная недостаточность.   Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна: эректильная дисфункция, галакторея, гинекомастия.   Общие расстройства: часто: периферические отеки; нечасто: повышенная утомляемость.   Лабораторные и инструментальные данные:частота неизвестна: повышение концентрации пролактина, повышение активности ферментов печени.   1 - в период пострегистрационного применения препарата Изоптин® сообщалось о единичном случае развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением верапамила и колхицина. Это могло быть связано с проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие подавления активности изофермента CYP3A4 и Р- гликопротеина под действием верапамила (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").   Особенности продажи рецептурные   Особые условия Острый инфаркт миокарда   Препарат Изоптин® СР 240 следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженным снижением АД или дисфункцией левого желудочка.   Блокада сердца/Атриовентрикулярная блокада I степени/Брадикардия/Асистолия   Верапамил влияет на AV и SA узлы и замедляет AV проводимость. Препарат Изоптин® СР 240 следует использовать с осторожностью, так как развитие AV-блокады II или III степени (см. раздел "Противопоказание") или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножек пучка Гиса требует прекращения приема верапамила и проведения соответствующей терапии при необходимости.   Верапамил влияет на AV и SA узлы и в редких случаях может вызвать развитие AV- блокады II или III степени, брадикардию и, в крайних случаях, асистолию. Эти явления наиболее вероятны у пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще встречается у пациентов в пожилом возрасте.   Асистолия у пациентов, не имеющих слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд) со спонтанным восстановлением атриовентрикулярного или нормального синусового ритма. Если синусовый ритм своевременно не восстанавливается, необходимо немедленно назначить соответствующее лечение.   Бета-адреноблокаторы и антиаритмические средства   Взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему (AV-блокада высокой степени, значительное снижение ЧСС, обострение сердечной недостаточности и выраженное снижение АД). Бессимптомная брадикардия (36 уд/мин) с миграцией ритма по предсердию наблюдалась у пациента, одновременно принимающего тимолол (бета-адреноблокатор) в форме глазных капель и верапамил внутрь.   Дигоксин   В случае одновременного приема верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина. См. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами".   Сердечная недостаточность   Пациентам с сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка свыше 35 % необходимо добиться стабильного состояния перед началом приема препарата Изоптин СР 240 и проводить соответствующую терапию в дальнейшем.   Ингибиторы ГМГ-КоА -редуктазы (статины)   См. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами".   Нарушения нервно-мышечной передачи   Препарат Изоптин® СР 240 следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, затрагивающими нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена).   Нарушение функции почек   Проведенные сравнительные исследования демонстрируют, что фармакокинетика верапамила остается неизменной у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако некоторые имеющиеся сообщения дают основания предполагать, что препарат Изоптин СР 240 у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем. Верапамил не выводится при гемодиализе.   Нарушение функции печени   Препарат Изоптин® СР 240 следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.   Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:   Препарат Изоптин® СР 240 может оказывать влияние на быстроту психомоторных реакций вследствие антигипертензивного действия и в результате индивидуальной чувствительности. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Особенно это важно в начале лечения, при повышении дозы или при переходе с терапии другим препаратом.   Показания - Артериальная гипертензия.   - Ишемическая болезнь сердца, включая хроническую стабильную стенокардию (классическая стенокардия напряжения); нестабильную стенокардию; стенокардию, обусловленную спазмом коронарных сосудов (стенокардия Принцметала).   - Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия.   - Фибрилляция/трепетание предсердий, сопровождающиеся тахиаритмией (за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина).   Противопоказания - Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата.   - Кардиогенный шок.   - Атриовентрикулярная блокада II или III степени, за исключением пациентов с искусственным водителем ритма.   - Синдром слабости синусового узла, за исключением пациентов с искусственным водителем ритма.   - Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 35 % и/или давлением заклинивания легочной артерии более 20 мм рт. ст., за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом.   - Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта, Лауна-Ганонга-Левина). Данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т.ч. фибрилляции желудочков в случае приема верапамила.   - Беременность, период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены).   - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).   С осторожностью:   Выраженное снижение АД, острый инфаркт миокарда, дисфункция левого желудочка, AV- блокада I степени, брадикардия, асистолия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, сердечная недостаточность.   Нарушение функции почек и/или тяжелые нарушения функции печени.   Заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена).   Одновременный прием с сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, симвастатином, ловастатином, аторвастатином; ритонавиром и другими противовирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции; бета-адреноблокаторами для приема внутрь; средствами, связывающимися с белками плазмы крови (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами").   Пожилой возраст.   Беременность и лактация:   Нет достаточных данных о применении препарата Изоптин® СР 240 у беременных женщин. Исследования на животных не выявляют прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему. В связи с тем, что результаты исследований лекарственных средств на животных не всегда позволяют прогнозировать ответ на лечение у человека, препарат Изоптин СР 240 можно применять при беременности только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.   Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены при родах. Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Имеющиеся ограниченные данные в отношении приема препарата Изоптин® СР 240 показывают, что доза верапамила, которую получают грудные дети с молоком матери, достаточно мала (0,1-1 % от дозы верапамила, которую приняла мать), и применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью.   Однако нельзя исключать наличие риска для новорожденных и грудных детей. Учитывая возможность возникновения серьезных побочных эффектов у грудных детей, препарат Изоптин® СР 240 в период грудного вскармливания следует применять только в случае, если польза применения для матери превышает потенциальный риск для ребенка.   Лекарственное взаимодействие Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.   Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. При одновременном применении подобных препаратов следует учитывать возможность данного взаимодействия.   В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами.   Возможные виды взаимодействия, связанные с изоферментной системой CYP-450   Препарат   Возможное лекарственное взаимодействие   Комментарий   Алъфа-адреноблокаторы   Празозин   Увеличение Сmах празозина (~40 %), не влияет на T1/2 празозина.   Дополнительное антигипертензивное действие.   Теразозин   Увеличение AUC теразозина (-24 %) и Сmах(~25 %).   Антиаритмические средства   Флекаинид   Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови.   Хинидин   Снижение перорального клиренса хинидина (~35 %).   Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.   Средства для лечения бронхиальной астмы   Теофиллин   Уменьшение перорального и системного клиренса (~20 %).   Уменьшение клиренса у курящих пациентов (~11 %).   Противосудорожные/противоэпилептические средства   Карбамазепин   Увеличение AUC карбамазепина (~46 %) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией.   Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.   Фенитоин   Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.   Антидепрессанты   Имипрамин   Увеличение AUC имипрамина (~15 %).   Не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина.   Гипогликемические средства   Глибенкламид   Увеличение Сmах глибенкламида (-28 %), AUC (~26 %).   Противоподагрические средства   Колхицин   Увеличение AUC колхицина (~ в 2,0 раза) и Сmах (~в 1,3 раза).   Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина).   Противомикробные средства   Кларитромицин   Возможно повышение концентрации верапамила.   Эритромицин   Возможно повышение концентрации верапамила.   Рифампицин   Уменьшение AUC (~97 %), Сmах (~94 %), биодоступность (~92 %) верапамила.   Антигипертензивное действие может уменьшаться.   Телитромицин   Возможно повышение концентрации верапамила.   Противоопухолевые средства   Доксорубицин   Увеличение AUC (104 %) и Сmах (61 %) доксорубицина.   У пациентов с мелкоклеточным раком легких.   Барбитураты   Фенобарбитал   Увеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз.   Бензодиазепины и другие транквилизаторы   Буспирон   Увеличение AUC и Сmах буспирона ~ в 3,4 раза.   Мидазолам   Увеличение AUC (~ в 3 раза) и Сmах (~ в 2 раза) мидазолама.   Бета-адреноблокаторы   метопролол   увеличение auc (-32,5 %) и сmах (-41 %) метопролола у пациентов со стенокардией.   см. раздел "особые указания".   пропранолол   увеличение auc (-65 %) и сmах (-94 %) пропранолола у пациентов со стенокардией.   сердечные гликозиды   дигитоксин   уменьшение общего клиренса (-27 %) и экстраренального клиренса (-29 %) дигитоксина.   дигоксин   увеличение сmах (на -44 %), с12h(на -53 %), css (на -44 %) и auc (на -50 %) дигоксина у здоровых добровольцев.   снизить дозу дигоксина.   см. раздел "особые указания".   антагонисты h2 рецепторов   циметидин   увеличение auc r- (-25 %) и s- (-40 %) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса r- и s-верапамила.   иммунологические/иммуносупрессивные средства   циклоспорин   увеличение auc, css, cmax (на - 45 %) циклоспорина.   эверолимус   эверолимус: увеличение auc (~ в 3,5 раза) и сmах (~ в 2,3 раза) верапамил: увеличение chough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приёмом его очередной дозы) (~ в 2,3 раза).   может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса.   сиролимус   увеличение auc сиролимуса (~ в 2,2 раза); увеличение auc s- верапамила (~ в 1,5 раза).   может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса.   такролимус   возможно повышение концентрации такролимуса.   гиполипидемические средства (ингибиторы гмг-коа редуктазы)   аторвастатин   возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение auc верапамила - 43 % .   дополнительная информация представлена ниже.   ловастатин   возможно повышение концентрации ловастатина и auc верапамила (~ 63 %) и сmах (~ 32 %) в плазме крови   симвастатин   увеличение auc (~в 2,6 раз) и сmах (~в 4,6 раз) симвастатина.   агонисты рецепторов серотонина   алмотриптан   увеличение auc (~20 %) и сmах (~24 %) алмотриптана.   урикозурические средства   сульфинпиразон   увеличение перорального клиренса верапамила (~ в 3 раза), снижение его биодоступности (~60 %).   антигипертензивное действие может уменьшаться.   другие   грейпфрутовый сок   увеличение auc r- (~49 %) и s- (~37 %) верапамила и сmах r- (~75 %) и s-c-51 %) верапамила.   t1/2 и почечный клиренс не изменялись.   грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом.   зверобой продырявленный   уменьшение auc r- (~78 %) и s- (~80 %) верапамила с соответствующим снижением сmах.другие лекарственные взаимодействия   противовирусные препараты для лечения вич-инфекции   ритонавир и другие противовирусные препараты для лечения вич-инфекции могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. поэтому при одновременном применении таких препаратов и верапамила следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.   литий   повышение нейротоксичности лития наблюдалось во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, длительно принимающих литий внутрь. при одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами.   средства, блокирующие нервно-мышечную проводимость   клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может потенцировать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризующие миорелаксанты). поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.   ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)   повышение риска кровоточивости.   этанол (алкоголь)   повышение концентрации этанола в плазме крови и замедление его выведения. поэтому воздействие этанола может быть усилено.   ингибиторы гмг-коа - редуктазы (статины)   пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами гмг-коа редуктазы (т. е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с наименьшей возможной дозы, которую затем повышают. если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы гмг-коа редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментовcyp3a4, поэтому их взаимодействие с верапамилом менее вероятно.   гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры   усиление антигипертензивного действия.